成骨不全症简介：

成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）又称脆骨症，是以骨脆弱、骨畸形、蓝色巩膜、牙齿发育不良、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐性遗传性结缔组织病。有家族遗传倾向，可母婴同患，也可发生于孪生儿。新发现的散发病例则因Ⅰ型胶原基因突变所致。新生儿中的患病率（国外）为21.8/10万，居民中的患病率为10.6/10万。贝鲁特的黎巴嫩大学医学院儿科从1991年2月至1993年7月，对全部（3865例）新生儿进行了查体，发现64例先天性畸形患儿（发病率16.5/10万），其中成骨不全仅1例。国内也有成骨不全的散发病例及家系的报道。根据David Sillence的意见及临床X线和遗传学特点，一般分为四型。X线的表现主要有骨质疏松、多发性骨折和多骨畸形。

【病因】

I型胶原基因突变是临床各型OI的主要病因。OI是一组以骨1型胶原结构和功能异常所致的代谢性骨病，约90%的OI是由于I型胶原α1链（COL1A1）和α2链（COL1A2）基因突变所致。目前已发现150多种基因突变类型，但基因突变的类型和方式与临床表现和病情无明确关系。同样的基因突变可引起不同的临床类型，而同一临床类型又可由多种基因突变类型所致[8]。在COL1A1和COL1A2基因的遗传多态性和近300种胶原蛋白基因突变中，绝大多数在临床上无表现或仅表现为其他类型的代谢性骨病，或形成骨骼骨量或骨强度的个体差异和种族差异。Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型OI病人的突变位于I型胶原α1（I）或α2（I）链的一级序列中，绝大多数（85%）为点突变，导致肽链上的甘氨酸残基中的一个侧链带电荷，有极性或因侧链异常而形成异常空间构象；另一类突变（约12%）是单个外显子的拼接异常；其余少数突变是较大的缺失、插入或内含子变异。I型（轻型）OI病人能合成结构正常的胶原，但合成量下降（正常量的一半左右）；临床还发现5%~7%的正常夫妇可有1个以上的孩子受基因突变的严重影响，此种现象并不能用OI隐性遗传解释，可能是父母基因镶嵌（mosaicism）的结果，在部分生殖细胞和身体其他部位可不同程度地携带OI突变基因，检查父母白细胞DNA有可能鉴定出是否为镶嵌基因携带者。OI的镶嵌现象较常见，在遗传咨询时应予警惕。

成骨不全症分类：

分型 严重程度 临床症状 相关的异常基因 遗传模式
第一型 轻度 ‧     身高：正常或较为矮小。‧     蓝巩膜。‧     有牙本质形成不全(dentinogenesis imperfecta; DI)属1a型、没有牙本质形成不全属1b型。‧     幼儿学步期：可能造成长骨的骨折。‧     快速生长期：有脊椎压迫性骨折的危险性。

‧     听力障碍。

 COL1A1基因提早形成终止密码(premature stop codon) 染色体显性遗传
第二型 胎儿期即致死 ‧     在胎儿时期与出生时，会发生长骨与肋骨多处骨折。‧     骨头短且宽，且骨质密度低。‧     深蓝或灰巩膜，但也可能为正常。‧     肋骨断裂造成的肺功能不良常为致死的原因。 COL1A1和COL1A2基因上原为甘胺酸位置之碱基产生置换(glycine substitutions) 染色体显性遗传造，少部份为体染色体隐性遗传。
第三型 重度的肢体变形 ‧     身材矮小(90-120 cm)。‧     三角脸。‧     重度的脊椎侧弯。‧     灰或蓝巩膜。‧     严重的牙本质形成不全。‧     长骨易产生变形，且出生时易骨折。

‧     四肢与脊柱产生变形而影响呼吸功能，常因此危及生命。

 COL1A1和COL1A2基因上原为甘胺酸位置之碱基产生置换(glycine substitutions) 染色体显性遗传
第四型 中度的肢体变形 ‧     疾病的表现程度介于第一型与第三型之间。‧     轻度到中度的脊柱侧弯。‧     轻度到中度的肢体变形。‧     蓝、灰或白巩膜皆可能发生。‧     有牙本质形成不全属IVa型、没有牙本质形成不全属IVb型。平均身高矮小。‧     有些患者会有听力障碍。 COL1A1和COL1A2基因上原为甘胺酸位置之碱基产生置换(glycine substitutions) 染色体显性遗传
第五型 中度的肢体变形 ‧     目前约有4-5%的患者为此型。‧     中重度的骨质脆弱。‧     轻度到中度的身材矮小。‧     形成肥厚性的骨痂。‧     X光片可观察到骨间膜的矿化。‧     桡骨前端易位。

‧     骨板呈现筛网状，是第一型和第四型患者所没有的。

‧     没有蓝巩膜与牙本质形成不全的情形。

 未知 体染色体显性遗传
第六型 中度至重度的肢体变形 ‧     中度的身材矮小。‧     脊柱侧弯。‧     骨骼组织中有类骨质的沉积。‧     骨板呈现类似鱼麟状的外观。‧     没有蓝巩膜与牙本质形成不全的情形。 未知 体染色体隐性遗传
第七型 中度的肢体变形 ‧     轻微的身材矮小。‧     髋关节内翻。‧     近端肢体短小。‧     没有蓝巩膜与牙本质形成不全的情形。 CRTAP基因突变 体染色体隐性遗传
第八型 重度的肢体变形 ‧     身材非常矮小‧     严重的骨骼变形‧     因骨质脆弱而产生严重的骨折‧     桶状的胸廓 LEPRE基因突变 体染色体隐性遗传